Razlog za nastanek limfoma ni poznan in večina bolnikov nima znanih dejavnikov tveganja. Še najmočneje povezujejo z NHL bolezni primarne imunske pomanjkljivosti, ki so dedne, in pridobljeno zavrtost imunskega sistema (virusne okužbe s humanim T-limfocitotropnim virusom 1, Epstein-Barrovim virusom, HIV). Pogosteje se pojavljajo pri bolnikih s pomanjkljivo imunsko odzivnostjo.
Med možne dejavnike tveganja prištevajo tudi izpostavljenost različnim kemikalijam (pesticidi, organska topila …), vendar znanstvenikom kljub obširnemu raziskovanju vzročne povezanosti še ni uspelo dokazati.