Najpomembnejši vzrok je kajenje
Povezava med kajenjem in nastankom pljučnega raka je že dolgo znana in dokazana. Cigaretni dim oziroma snovi, ki jih cigaretni dim vsebuje, škodujejo sluznici in lahko povzročijo degeneracijo celic sluznice. Okrog 16 odstotkov vseh moških in okrog 9 odstotkov vseh žensk, ki kadijo, zboli za rakom na pljučih. Osem od desetih pljučnih tumorjev pri moških in sedem od desetih pri ženskah je posledica kajenja.
»Lahke« cigarete z manjšim deležem katrana in nikotina, ki so prišle na tržišče v osemdesetih letih, niso prispevale k zmanjšanju tveganja za obolenje. Kadilci odvisniki dim takih cigaret vdihavajo globlje in jih pokadijo več, da bi dosegli želeni učinek. Pasivni kadilci so izpostavljeni glavnemu dimu (količini dima, ki jo kadilec izdihne) in stranskemu dimu (dimu prižgane cigarete). Stranski dim vsebuje predvsem karcinogene in toksične substance. V primerjavi z neizpostavljenimi osebami za rakom na pljučih zboli približno vsak peti pasivni kadilec.
Pomemben je podatek, da je pljučni rak v zadnjih dveh desetletjih v velikem porastu predvsem pri ženskah. To pripisujemo dejstvu, da so ženske začele množično kaditi kaki dve desetletji kasneje kot moški. Med žrtvami tobaka je tako vedno več žensk.
Škodljive snovi na delovnem mestu
Škodljive snovi, ki so jim ljudje izpostavljeni na delovnem mestu, občutno povečujejo verjetnost pojava raka pljuč. Velik pomen pri nastanku raka ima azbest, ki dodatno poveča učinek kajenja; tveganje raka na pljučih se pri kombinaciji s kajenjem cigaret poveča kar 60-krat.
Podoben učinek je opisan pri snoveh, kot so radon, katran, petrolej, kromati in nikelj.
Pomembno vlogo ima tudi dednost
10–15 odstotkov bolnikov z rakom pljuč ni nikoli kadilo. V nekaterih primerih lahko dednost poveča tveganje za nastanek pljučnega raka; pri sorodnikih bolnikov s karcinomom pljuč je možnost, da bodo tudi sami zboleli, do 4-krat večja. Pri tem imajo pomembno vlogo različni dejavniki dedne zasnove. Tako lahko npr. gensko zmanjšana aktivnost nekaterih encimov vpliva na zmanjšano razstrupljanje rakotvornih snovi ali nezadostno odpravljanje poškodb DNK.